Relata la historia de amor entre Fermina Daza y Florentino Ariza, un amor que tendrá que enfrentarse al tiempo pero que no morirá. Gabriel García Márquez cuenta, con la misma maestría que en otras obras, como se conocen Fermina y Florentino, como se separan y como se vuelven a unir.
La forma en la que escribe hace que los diálogos sean innecesarios y, poco a poco, nos introduce en las vidas de los dos personajes, sin importarle, en ocasiones, dar saltos en el tiempo. La historia comienza en un pequeño pueblo caribeño donde se nos relata la muerte de Jeremiah de Saint-Amour y como se enfrenta a ella su amigo, el doctor Juvenal Urbino. Tras esto se nos presenta al matrimonio que componen el doctor y Fermina Daza, una pareja anciana y distinguida que se ve bruscamente separada cuando el doctor fallece tras caerse desde una escalera.
Al final del funeral del esposo, Fermina Daza recibe la visita inesperada de Florentino Ariza que le confiesa que lleva esperando ese momento durante más de medio siglo y que siempre la ha amado y la amará. La mujer lo despide bruscamente pero cuando este se marcha no puede evitar dejar de pensar en él. A partir de ese momento García Márquez nos conduce por ese más de medio siglo.
Siendo muy jóvenes Fermina Daza y Florentino Ariza se conocen, él se enamora al instante y comienza a cortejarla. Pronto inician una apasionada correspondencia e incluso llegan a comprometerse. El padre de Fermina, cuando se entera de los planes de la pareja, decide mandar a la joven al pueblo de sus primas para que se olvide de su amor.
Sin embargo, ni siquiera la distancia evita que reanuden sus cartas y continúen haciendo planes de futuro. Al enterarse de la vuelta de su amada, Florentino va a buscarla y se encuentran en la calle. Todo cambia cuando Fermina, al verlo, se da cuenta de que lo ha idealizado y que, verdaderamente, no está enamorada de ese muchacho triste y poco atractivo, así que finaliza su relación.
Florentino no se rinde y decide mantener su amor por Fermina, que incluso llega a casarse con el doctor Juvenal Urbino por influencia de su padre, que siempre quiso un nombre noble para su hija, pues él alcanzo su fortuna de una manera poco lícita. Fermina se sumerge en un matrimonio con numerosos altibajos pero en el que también surge un tierno amor.
Por su parte, Florentino se convierte en un mujeriego que mantiene en secreto sus conquistas. Pese a las numerosas mujeres que pasan por su vida, cada una completamente diferente, Florentino no olvida a Fermina y se muestra resuelto a hacerse con una fortuna y a esperar la muerte del esposo para recuperarla, pues sabe que no debe interponerse en el matrimonio. Cuando muere el doctor, Florentino Ariza inicia un nuevo proceso para reconquistar a Fermina, le manda cartas pero esta vez intenta hacerla olvidar el pasado reflexionando sobre la vida en general y consiguiendo despertar la curiosidad de la mujer. Pese a sus resistencias iniciales, por la edad de ambos, Fermina Daza va permitiendo que Florentino Ariza vuelva a entrar en su vida y ambos se inician en un nuevo viaje donde triunfará el amor, un amor eterno capaz de esperar el momento durante 51 años 9 meses y 4 días.
El final del libro acaba con una reflexión que resume a la perfección lo que ha querido trasmitir García Márquez con esta historia, una reflexión maravillosa: Y lo asustó la sospecha tardía de que es la vida, más que la muerte, la que no tiene límites.