Matheson se inició en la literatura publicando sus cuentos en el periódico Brooklyn Eagle. Ya en California, comenzó a escribir relatos de fantasía, terror y ciencia ficción, publicados desde 1950 por la revista The Magazine of Fantasy and Science Fiction. Su primer cuento publicado, Nacido de hombre y mujer, lo hizo inmediatamente famoso. En 1954 apareció su ya clásica novela Soy leyenda, una original historia en la que el mundo sufre una pandemia de vampirismo y un solo hombre debe enfrentarse a ella.
El libro se desarrolla en una versión postapocalíptica de la ciudad de Los Ángeles, comprendida entre el año de 1976 y 1979, el protagonista, Robert Neville, ha sobrevivido a una pandemia provocada por una guerra bacteriológica que ha arrasado con todas las personas de la Tierra, que se han convertido en portadores de una bacteria que produce los clásicos síntomas del vampiro mítico, dividiéndose en dos clases: los infectados, quienes en vida contrajeron la bacteria y los vampiros, los muertos que resucitaron gracias a la bacteria.
La vida de Neville es muy monótona, durante el día repite una y otra vez la misma rutina, repara su casa, revisa el sello de sus ventanas, fabrica colgantes con ajo y elimina los cadáveres de vampiros, que yacen sobre su césped, además de salir por comida e ir a cazar a los vampiros que entran en una especie de coma mientras aparece la luz solar, en la noche, Neville se sienta a escuchar música clásica y beber whisky, mientras intenta distraerse de los alaridos de burla e incitación que dan los vampiros fuera de su casa.
Pronto despierta la curiosidad del protagonista por comprender a las nuevas criaturas que habitan en el mundo, curiosidad que choca frontalmente con sus frustraciones y errores mientras se adentra en el estudio de las mismas, debido a que Neville no tiene mayor formación académica.
No obstante, se obliga a sí mismo a estudiar libros de medicina, psicología, biología y otras ramas para tratar de descifrar los misterios de las criaturas, desde descubrir la enfermedad que los afecta hasta reconocer las causas de sus temores a la luz del sol, los ajos, los espejos y demás mitos de la leyenda, como las cruces.
En su vida este hombre ha estado aislado de la sociedad durante casi tres años, y su cordura se mueve en la cuerda floja. Si bien Neville consigue adaptarse a esta vida, los recuerdos del pasado de su esposa y su hija no dejan de atormentarlo.
Un día, Neville ve caminando a una mujer a plena luz del día y descubre que el nombre de la mujer es Ruth y que llevaba escapando durante una semana de los vampiros tras perder a su esposo. Neville la lleva a casa y la cuida, más nunca deja de sospechar acerca de la posibilidad de que esté infectada, por lo que decide sacarle una muestra de sangre.
Durante un día, ambos personajes comparten sus historias y se enamoran rápidamente, pero cuando Neville analiza la muestra de sangre y descubre que ella está infectada, esta lo deja inconsciente y se marcha, al recuperar el sentido, Neville descubre una carta en la cual Ruth le explica que pertenece a una nueva sociedad de infectados dispuestos a restablecer el orden, eliminando a los vampiros y al propio Neville, por lo que le aconseja que huya.
Gran parte de la historia está dedicada a las luchas de Neville para entender la plaga que ha transformado a toda la humanidad excepto a él, y detalla el progreso de sus descubrimientos. En cuanto a esto, la novela es casi única en el tratamiento de los vampiros clásicos.