Atlas, Toluca, Monterrey y América se quedaron sin opciones de entrar a las semifinales del Guard1anes 2021. Los que sí tendrán la oportunidad de jugar esta fase, luego de haber conseguido el boleto en los cuartos de final, son Puebla, Cruz Azul, Santos y Pachuca.
Las llaves han quedado de la siguiente manera: Cruz Azul-Pachuca y Puebla-Santos. El primer equipo en llegar a esta instancia fue el Puebla, después de derrotar en la vuelta al Atlas. En el marcador global empataron 1-1, pero la posición en la tabla (tercero) benefició a los de Nicolas Larcamón.
Por su parte, el Cruz Azul, que perdió 2-1 en la ida ante Toluca, no le falló a su afición, que regresó al estadio Azteca, y remontó para vencer 3-1 (4-3 global) a los Diablos Rojos. En la Sultana del Norte, Santos empató contra Rayados, pero su triunfo en la ida le bastó para ser el tercer equipo semifinalista.
Para cerrar las acciones de los cuartos de final, el Pachuca sorprendió al América y lo eliminó de la Liguilla. Los Tuzos ganaron 3-1 en el partido de ida, y en la vuelta perdieron 4-2. El marcador global favoreció a los hidalguenses por el gol de visitante.
