El libro está dividido en 2 partes diferenciadas. La primera transcurre entre el mundo fantástico del que habla el libro llamado La historia interminable, el reino de Fantasía, y el mundo real. En el mundo fantástico, el protagonista es un joven guerrero llamado Atreyu, a quien la Emperatriz Infantil, soberana de Fantasía, pide iniciar una búsqueda para hallar una cura a la enfermedad que padece y que la está matando lentamente. El otro protagonista es un niño del mundo real, Bastián Baltasar Bux, huérfano de madre y solitario, quien lee la novela que narra la historia de Fantasía, que para él se vuelve cada vez más real.
La aventura comienza cuando Bastián entra en una tienda de libros viejos propiedad de Karl Konrad Koreander. Cuando el dueño sale a su encuentro, Bastián le explica su situación, que hay varios compañeros de clase que le agreden y se burlan de él. Tras una larga charla y aprovechando un descuido del librero, Bastián se lleva uno de los libros furtivamente: La historia interminable, el cual le llama la atención a causa de su llamativo aspecto, con el símbolo Áuryn en la portada. Una vez en la escuela, se esconde en un desván al que nadie suele acudir.
Sintiéndose a salvo, abre el libro y se sumerge en la lectura. Este habla sobre Fantasía, que se encuentra en un grave peligro, pues por algún motivo que sus habitantes desconocen, sus habitantes y lugares están empezando a desaparecer, dejando un vacío en el lugar, reemplazando a todos los seres. La Nada progresa a medida que la enfermedad de la Emperatriz avanza, habiendo una clara relación entre ambas y, como se descubre cuando la trama avanza, con Bastián.
La segunda parte transcurre inmediatamente después del desenlace de la primera. Tiene lugar íntegramente en Fantasía, y describe el viaje de Bastián por ella y de cómo la va reconstruyendo a partir de su imaginación.