Una novela publicada por primera vez en 1877, había empezado a aparecer como folletín en la revista El mensajero ruso, entre enero de 1875 y abril de 1877, pero su publicación no llegó a concluirse a causa del desacuerdo de Tolstói con su editor, Mijaíl Katkov, sobre el final de la novela. Por lo tanto, la primera edición completa del texto apareció en forma de libro en 1877. Para Tolstói, Anna Karénina fue su primera verdadera novela.
La apariencia física del personaje que da nombre a la obra parece estar inspirada en Maria Hartung, la primogénita del poeta ruso Aleksandr Pushkin, poco después de conocerla en una cena.
Al comienzo de la historia, el príncipe Stiva, alto funcionario que ha sido infiel a su mujer Dolly, llama a su hermana casada, Anna Karénina, que reside en San Petersburgo, para que convenza a Dolly de que no lo abandone.
Cuando el tren de Anna está llegando a Moscú, un trabajador del ferrocarril cae accidentalmente en las vías. Mientras tanto, un amigo de la infancia de Stiva, llega a Moscú para proponer matrimonio a la hermana menor de Dolly, Kitty, que lo rechaza esperando una oferta de matrimonio del oficial Conde Alekséi Vronski. Pero a pesar de su interés por Kitty, él no piensa en casarse con ella. Pronto se enamora de Anna, después de conocerla en la estación de tren de Moscú y bailar una mazurca con ella en una fiesta.
Anna, sorprendida por el galanteo de Vronski, regresa enseguida a San Petersburgo. Vronski la sigue en el mismo tren. Levin regresa a su granja, abandonando toda esperanza de matrimonio, y Anna regresa con su marido, Alekséi Karenin, un alto funcionario del Gobierno, y su hijo Serioyha.
Karenin regaña a Anna por relacionarse demasiado con Vronski y generar chismorreos de la clase aristocrática a la cual pertenecen, pero después de un tiempo, ella vuelve a su relación con Vronski y queda embarazada de él. Anna se muestra angustiada cuando Vronski se cae en una carrera de caballos a la cual acude con su esposo, haciendo evidentes para la sociedad sus sentimientos y obligándola a confesárselos a su marido.
Karenin se niega a conceder un divorcio en favor de Anna y la amenaza con impedirle ver a su hijo Serioyha si lo abandona, pero Karenin cambia sus planes cuando descubre que Anna está muriendo de fiebre puerperal durante el parto. Al acudir a verla descubre a Vronski sufriendo al lado de Anna; ante esto Karenin perdona a Vronski allí mismo. Anna se recupera, habiendo dado a luz a una hija a la que también llama Anna.
Anna y Vronski viajan a Europa y allí tratan de ser aceptados por la sociedad pese a no ser esposos, pero no logran relacionarse. Cayendo en el aburrimiento y el tedio al haber dejado atrás su círculo, vuelven a Rusia para rehacer su vida como pareja, pero mientras la sociedad rusa permite a Vronski reanudar sus contactos con sus viejos amigos, Anna es excluida por todas su antiguas amistades.
Karenin ha engañado mientras tanto a Seriozha, haciéndole creer que su madre ha muerto por consejo de la condesa Lidia Ivánovna, una fanática religiosa apegada a las hipocresías sociales.
En el desenlace se hace notar, que Anna pierde cada día más el juicio por celos irracionales y mal fundamentados y su repulsión hacia la soledad, sintiendo pánico ante la posibilidad que Vronski la abandone. Pensando que la negativa de Karenin a darle el divorcio hace que Vronski se aburra de ella al ser inviable un matrimonio entre ambos.
